本号前文《实验动物，还是实验用动物？ —— 食蟹猴的“身份”问题？》和《遗传背景不一样，实验结果就可能不一样  —— 从疟原虫易感性、药物代谢到免疫反应》分别介绍了食蟹猴遗传组成上的差异及其对实验的影响。而遗传组成不清，不只是会影响实验结果，还可能让我们错过很多本来极有价值的动物模型。

在非人灵长类繁育群体中，偶尔会出现一些“特殊个体”如皮肤白化、视网膜退化或变性、先天性神经系统异常、异常高胆固醇血症等类似人类遗传病的临床表现。在缺乏系统的谱系、遗传档案和表型记录情况下，这些动物很容易被简单视为“异常个体”“发育不良个体”或“自然死亡个体”。但从疾病模型角度看，它们可能正是非常珍贵的自然突变资源。

所谓自发突变模型，是指动物群体中自然出现的基因突变，恰好导致类似人类疾病的表型。与人工基因编辑模型相比，自发突变模型往往更接近疾病在自然状态下发生、发展和遗传传递的过程，尤其适合研究遗传病、眼科疾病、神经退行性疾病、代谢病和肿瘤易感综合征。

近年来，基因编辑技术已经让非人灵长类疾病模型构建变得更加可行。通过CRISPR、碱基编辑、辅助生殖、繁殖加速和体细胞克隆等技术，人们可以更主动地建立特定基因突变模型。过去很难想象的非人灵长类遗传修饰模型，如今已经逐渐成为现实。这当然是技术进步。但人工构建模型仍然难以完全替代自发突变模型。基因编辑模型通常从少数创始动物开始建立，数量有限，并可能面临嵌合、不同个体间突变等位基因不一致、繁殖周期长、建系成本高和长期表型观察不足等问题。对于非人灵长类动物而言，这些问题尤其突出，食蟹猴和恒河猴的性成熟时间通常都在4年以上、单胎繁育、饲养成本高，因此从一个基因编辑创始动物发展到稳定家系，往往需要很长时间和大量资源。

相比之下，自发突变模型如果来自一个已经存在的自然家系，尤其是能够追踪两代、三代甚至更多世代，不仅可能直接获得一个家系，甚至多个相关家系的动物群体，同时也可以更真实地观察突变如何遗传、不同个体如何发病、表型是否存在轻重差异，以及是否伴随其他相关症状。这种完整家系提供的自然遗传信息和长期表型资料，是单纯通过基因编辑快速获得一两只模型动物很难替代的。

自发突变模型还有一个重要优势：它们是在动物自身遗传背景中自然发生的突变。也就是说，突变并不是人为突然“放入”一个遗传背景中，而是在群体长期繁育过程中自然出现、自然传递，并受到整个基因组背景共同影响。这种模型往往更接近真实疾病状态，也更有助于理解遗传变异、修饰基因和环境因素之间的关系。

过去已有多种自发突变非人灵长类模型被报道。例如，日本猕猴中发现了由CLN7/MFSD8突变导致的Batten disease模型，可模拟人类神经元蜡样脂褐质沉积症的神经退行性表现。美国研究团队在恒河猴中发现的PDE6C突变模型，可用于研究全色盲和视锥细胞功能障碍。另有MLH1突变相关的恒河猴Lynch综合征模型，以及由LDLR和MBTPS2等基因变异导致的自发性高胆固醇血症模型。这些例子说明，灵长类繁育群体本身就是一个巨大的自然遗传资源库。

问题在于，这个资源库能不能被真正识别出来。如果繁育场只关注动物数量、年龄、性别和健康合格证，而缺乏系统的谱系记录、表型观察、影像学筛查和基因分型，很多自发突变动物就可能被忽视。一个本来可以发展为罕见病模型的个体，可能被当作普通异常动物处理掉；一个有价值的家系，可能因为没有谱系记录而无法追踪；一个隐性遗传病携带者群体，可能在被发现之前就被分散、淘汰或流失。对于隐性遗传病而言，问题更加隐蔽。单个携带者看起来完全正常，没有明显临床表现。只有在特定家系中，当后代出现纯合或复合杂合突变时，疾病表型才会显现。如果没有清楚的家系资料和遗传追踪，这些携带者可能在群体中无声传播，也可能在尚未被识别之前就被分散到不同群体中。一旦这种家系线索中断，再想重新建立模型就非常困难。

一个看似偶然出现的白化猴、视网膜退化猴、先天神经疾病猴或高胆固醇血症猴，如果经过准确的临床表型记录、遗传定位和家系追踪，可能就会成为研究人类罕见病或评价新疗法的珍贵模型。例如，已有研究在恒河猴中报道了BBS7突变导致的视网膜色素变性模型，以及TYR/OCA2突变相关的眼皮肤白化病模型。这些模型之所以重要，是因为猕猴具有接近人类的黄斑、中央凹和视觉系统结构，在眼科疾病研究中具有啮齿类动物难以替代的优势。

这类模型的价值并不只在于“有一个突变”。更重要的是，它们提供了一个接近人类疾病发生过程的自然系统：动物从出生、生长、发病到疾病进展，可以被长期跟踪；同一家系中不同个体之间可以比较；突变携带者、发病个体和正常个体之间可以进行遗传和表型关联分析。这些资料对于理解疾病机制、寻找干预窗口和评价治疗方法都非常重要。因此，遗传管理的意义，不只是为了“把动物分得更清楚”，更是为了把有价值的突变留下来、认出来、用起来。

对于大型非人灵长类繁育群体而言，应建立遗传档案、家系数据库、异常表型登记系统和样本库。动物出生、死亡、配种、繁殖、疾病、体检、影像学检查、行为异常、临床检验结果，都应尽可能纳入长期记录。对于明显异常个体，应保存血液、组织、细胞或DNA样本，并结合基因组测序和家系分析判断其潜在模型价值。这样的体系既有助于控制实验动物质量，也有助于从现有群体中发现更多自然发生的疾病模型。

在食蟹猴和恒河猴价格高企、动物资源紧张、疾病模型需求不断增加的背景下，系统遗传筛查和长期表型监测，可能比单纯依赖人工基因编辑更节约动物、更接近自然疾病过程，也更符合实验动物资源高质量利用的方向。当然，这并不是否定基因编辑模型的价值。人工基因编辑模型和自发突变模型并不是相互替代的关系，而是互为补充。基因编辑模型适合验证明确基因变异的功能，自发突变模型则更适合研究自然疾病发生过程、遗传背景影响和长期表型变化。两者结合，才能更全面地推动非人灵长类疾病模型研究。

【本文得到了 “中国科学院战略生物资源专项实验动物平台项目” 的支持。】该系列内容同期经系统整理后发表于《实验动物与比较医学》。